小核酸藥物是目前發(fā)展最為迅猛的基因療法之一，將帶來“除小分子藥和抗體藥"之外的第三次制藥浪潮。小核酸藥物包括反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）、適配體（aptamer）等。其中，ASO藥物是小核酸藥物領域發(fā)現最早、獲批最多的藥物類別，也是該領域研發(fā)的重要方向之一。

一、ASO藥物作用機制

反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）指與靶基因mRNA互補的一段單鏈DNA或RNA序列，長度通常為15-25nt，通過堿基配對原則與其互補的RNA結合，可以調節(jié)靶RNA的功能。ASO的作用機制主要分為兩大類：一類是基于RNase H1-介導的mRNA降解機制(圖1A所示）；另一大類是基于ASO結合帶來的空間位阻，封閉mRNA關鍵區(qū)域，從而影響mRNA的成熟或者翻譯為蛋白質（圖1B所示）。

圖1 ASO作用機制（圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19(10): 673-694）

二、ASO藥物體外代謝研究策略

和傳統(tǒng)小分子藥物一樣，在藥物臨床前研究階段，通常需要對ASO藥物進行體外代謝研究，并提供代謝途徑及其產物相關信息。ASO藥物的代謝酶主要為核酸外切酶和核酸內切酶，廣泛分布于血液和各個組織器官，一個合適的體外代謝研究體系，能夠最·大程度地預測體內的情況，對于ASO藥物的早期篩選非常重要。表1所示為常用的ASO藥物體外代謝研究體系。

表1 ASO藥物的體外代謝研究體系

需要指出的是，在藥物研發(fā)前期只用1-2個體外代謝體系去正確預測體內穩(wěn)定性或代謝情況是非常困難的。因此建議在早期ASO藥物篩選時進行多體系代謝研究相互驗證，不斷優(yōu)化試驗方案，進而選擇與體內相關性最佳的體外代謝體系進行篩選研究。

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